Semaglutide

Beschreibung

Semaglutide ist ein synthetisches Analogon des humanen Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), eines Inkretinhormons, das nach der Nahrungsaufnahme im Darm freigesetzt wird. Es weist eine Sequenzhomologie von etwa 94 Prozent zum nativen Hormon auf und wirkt als selektiver Agonist am GLP-1-Rezeptor, der in der Bauchspeicheldrüse, im Magen-Darm-Trakt und in an der Appetitregulation beteiligten Hirnregionen exprimiert wird.

Zwei strukturelle Veränderungen erklären die verlängerte Wirkdauer. Der Austausch von Alanin an Position 8 gegen die nichtproteinogene Aminosäure Aib schützt das Molekül vor einem raschen Abbau durch das Enzym DPP-4, und eine über einen Linker gebundene C18-Fettdisäure-Seitenkette fördert die reversible Bindung an Serumalbumin. Zusammen verlängern diese Veränderungen die Halbwertszeit auf etwa eine Woche.

Zu den in der Literatur untersuchten Mechanismen zählen die glukoseabhängige Stimulation der Insulinsekretion, die Hemmung der Glukagonfreisetzung, die verzögerte Magenentleerung und eine über zentrale Sättigungswege vermittelte Verringerung der Nahrungsaufnahme. Diese Kombination erklärt, warum das Molekül sowohl in der Glykämieforschung als auch in der Forschung zum Körpergewicht untersucht wird.

Semaglutide wurde von Novo Nordisk als langwirksamer Nachfolger von Liraglutide entwickelt. Nach umfangreichen klinischen Programmen wurde es 2017 zunächst für Typ-2-Diabetes und später für das chronische Gewichtsmanagement zugelassen und zählt heute zu den am gründlichsten charakterisierten Peptiden der Stoffwechselforschung.

Semaglutide ist für bestimmte Indikationen als Arzneimittel zugelassen, darunter Typ-2-Diabetes und chronisches Gewichtsmanagement. Für die auf dieser Seite beschriebenen Zwecke ist es nicht zugelassen; das Produkt auf dieser Seite wird ausschließlich für Labor- und Forschungszwecke bereitgestellt.

Forschungsschwerpunkte

• Regulation des Körpergewichts – untersucht im STEP-Programm, in dem die prozentuale Veränderung des Körpergewichts über 68 Wochen oder länger als Hauptendpunkt diente.
• Glykämische Kontrolle – erfasst im SUSTAIN-Programm anhand von HbA1c und Nüchternplasmaglukose bei Typ-2-Diabetes.
• Appetit und Energieaufnahme – untersucht über die GLP-1-Rezeptorsignalgebung in hypothalamischen Regionen und im Hirnstamm, die an der Sättigung beteiligt sind.
• Magenentleerung – gemessen als Mechanismus, der zu einer verlängerten postprandialen Sättigung beiträgt.
• Kardiovaskuläre Endpunkte – bewertet in Outcome-Studien mit schweren kardiovaskulären Ereignissen als primärem Endpunkt.
• Renale Parameter – untersucht in Studien mit Teilnehmenden mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung.
• Leberfett und Leberentzündung – betrachtet in der Forschung zur metabolisch assoziierten Steatohepatitis (MASH).
• Lipid- und Blutdruckmarker – als sekundäre Endpunkte in Stoffwechselstudien erfasst.

Klinische Untersuchungen

Im SUSTAIN-Programm wurde Semaglutide in einer Reihe randomisierter Studien bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes untersucht. Bei wöchentlichen Mengen von 0,5 und 1 mg wurden HbA1c-Senkungen von etwa 1,5 bis 1,8 Prozentpunkten berichtet, begleitet von stärkeren Gewichtsabnahmen als unter mehreren Vergleichssubstanzen. Die Studie SUSTAIN-6 berichtete zudem über zwei Jahre eine niedrigere Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse als unter Placebo.

Das STEP-Programm konzentrierte sich auf das Körpergewicht. In STEP 1, veröffentlicht 2021, erhielten Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht ohne Diabetes 68 Wochen lang wöchentlich Semaglutide 2,4 mg oder Placebo ergänzend zu einer Lebensstilintervention. Die mittlere Gewichtsabnahme betrug 14,9 Prozent unter Semaglutide gegenüber 2,4 Prozent unter Placebo. Eine Nachbeobachtung beschrieb eine teilweise Wiederzunahme des Gewichts nach dem Absetzen.

Die 2023 veröffentlichte SELECT-Studie schloss mehr als 17.000 Erwachsene mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung und Übergewicht oder Adipositas, jedoch ohne Diabetes, ein. Wöchentliches Semaglutide 2,4 mg war über eine mittlere Nachbeobachtung von mehr als drei Jahren mit einer relativen Verringerung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse um 20 Prozent gegenüber Placebo verbunden.

Weitere Studien untersuchten renale Endpunkte bei Typ-2-Diabetes mit chronischer Nierenerkrankung (FLOW) und die Leberhistologie bei MASH; eine orale Darreichungsform wurde in eigenen Programmen geprüft. Zusammen machen diese Daten Semaglutide zu einer der am gründlichsten untersuchten Substanzen seiner Klasse.

In der Forschung verwendete Mengen

Die in veröffentlichten Forschungsprotokollen angegebenen Mengen sind experimentelle Parameter. Sie sind keine Dosierungsempfehlungen, keine medizinischen Dosen und keine Anwendungsanleitung. Sie werden hier ausschließlich aufgeführt, um die in der Literatur beschriebene Spannweite darzustellen.

In den klinischen Programmen wurde Semaglutide einmal wöchentlich subkutan verabreicht. Das Steigerungsschema der STEP-Studien begann bei 0,25 mg pro Woche und wurde in vierwöchigen Abständen über 0,5 mg, 1 mg und 1,7 mg bis zur Zielmenge von 2,4 mg pro Woche erhöht, die nach 16 Wochen erreicht war. Diabetesstudien verwendeten Zielmengen von 0,5 und 1 mg pro Woche, spätere Studien auch 2 mg.

In der nichtklinischen Forschungsliteratur beschriebene Protokolle folgen demselben stufenweisen Schema mit Beginn bei 0,25 mg pro Woche und einer Steigerung alle vier Wochen. Die angegebene Protokolldauer beträgt in der Regel mindestens 8 bis 12 Wochen, häufig 12 bis 24 Wochen, während die zulassungsrelevanten Studien 68 Wochen oder länger liefen.

Veröffentlichte Quellen beschreiben die schrittweise Steigerung übereinstimmend als wichtigsten Faktor für eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit; eine schnellere Steigerung ist mit häufigeren Reaktionen verbunden. Lyophilisiertes Material wird in der Regel gekühlt oder tiefgefroren und lichtgeschützt gelagert, rekonstituiertes Material bei 2–8 °C. Es handelt sich um Handhabungsparameter für Labormaterial.

In der Literatur berichtete Reaktionen

Die in den klinischen Programmen beschriebenen Reaktionen betrafen überwiegend den Magen-Darm-Trakt, waren meist leicht bis mäßig ausgeprägt und traten vor allem während der Steigerungsphase auf. Genannt werden:

• Übelkeit;
• Erbrechen;
• Durchfall;
• Verstopfung;
• verminderter Appetit;
• Bauchschmerzen und Dyspepsie;
• Kopfschmerzen und Müdigkeit;
• Ereignisse im Bereich der Gallenblase wie Cholelithiasis, die in Studien zum Gewichtsmanagement häufiger als unter Placebo berichtet wurden.

Außerhalb der zugelassenen Indikationen und in den auf dieser Seite beschriebenen Kontexten ist das Langzeitsicherheitsprofil von Semaglutide nicht belegt. Zu den in der klinischen Literatur berichteten seltenen Ereignissen zählt die akute Pankreatitis; in Nagetierstudien wurden C-Zell-Tumoren der Schilddrüse beobachtet, deren Relevanz für den Menschen nicht geklärt ist.

Semaglutide im Vergleich zu anderen Peptiden

Semaglutide vs Liraglutide – beide sind GLP-1-Analoga desselben Entwicklers, Liraglutide hat jedoch eine Halbwertszeit von etwa 13 Stunden und wird täglich verabreicht, Semaglutide wöchentlich. In der Studie STEP 8 war wöchentliches Semaglutide 2,4 mg über 68 Wochen mit einer mittleren Gewichtsabnahme von 15,8 Prozent verbunden, tägliches Liraglutide 3 mg mit 6,4 Prozent.

Semaglutide vs Tirzepatide – Tirzepatide ergänzt die GLP-1-Aktivität um einen GIP-Rezeptor-Agonismus. In SURPASS-2 führte es zu stärkeren HbA1c-Senkungen als Semaglutide 1 mg, und in der direkten Vergleichsstudie SURMOUNT-5 betrug die mittlere Gewichtsabnahme über 72 Wochen 20,2 Prozent unter Tirzepatide gegenüber 13,7 Prozent unter Semaglutide.

Semaglutide vs Retatrutide – Retatrutide ist ein in Prüfung befindlicher dreifacher Agonist an GLP-1-, GIP- und Glukagonrezeptoren. Phase-2-Daten berichteten Gewichtsabnahmen von bis zu 24,2 Prozent über 48 Wochen, ein direkter Vergleich mit Semaglutide wurde jedoch nicht veröffentlicht.

Semaglutide vs Cagrilintide + Semaglutide – die Kombination ergänzt das langwirksame Amylin-Analogon Cagrilintide. In der Studie REDEFINE 1 war die Kombination mit je 2,4 mg beider Komponenten über 68 Wochen mit einer mittleren Gewichtsabnahme von 20,4 Prozent verbunden, Semaglutide allein mit 14,9 Prozent.

Die Informationen auf dieser Seite wurden aus veröffentlichten wissenschaftlichen Untersuchungen zusammengestellt und dienen ausschließlich der Information. Sie sind nicht dazu bestimmt, Krankheiten zu diagnostizieren, zu behandeln oder zu verhüten. Die angebotenen Produkte sind weder Arzneimittel noch Medizinprodukte und eignen sich ausschließlich für Labor- und Forschungszwecke.